Новости

May 08, 2023

Профилактика кражи кепок: новый подход к борьбе с вирусами гриппа

Трансдукция сигнала и таргетная терапия

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 8, Номер статьи: 193 (2023) Цитировать эту статью

414 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Недавнее исследование, опубликованное Цукамото и его коллегами в журнале Science1, показывает, что производное туберцидина, природного продукта из Streptomyces, избирательно ингибирует вирусы гриппа А и В (IAV и IBV соответственно). Соединение нацелено на РНК-метилтрансферазу хозяина MTr1 и, таким образом, предотвращает вирусный «взрыв шапки» (рис. 1). Эти результаты могут помочь в разработке новых лекарств, которые нацелены на факторы зависимости от вируса-хозяина и, таким образом, с меньшей вероятностью вызывают устойчивость к вирусу.

Ингибитор MTr1 TFTM предотвращает захват кепки IAV и IBV и, таким образом, ограничивает репликацию вируса. 5'cap0-мРНК хозяина созревают до мРНК cap1 с помощью клеточной Cap-специфической мРНК (нуклеозид-2'-O-)-метилтрансферазы 1 (MTr1). Вирусный полимеразный комплекс IAV/IBV PB2/PA/PB1 избирательно распознает модифицированные MTr1 структуры cap1, отщепляет их от клеточной мРНК и использует в качестве праймеров для синтеза вирусных мРНК («перехват кэпа»). Замаскированные вирусные мРНК затем легко транслируются в вирусные белки, что в конечном итоге способствует развитию вирусного потомства. Трифторметилтуберицин (TFMT) ингибирует MTr1 и, таким образом, предотвращает захват кэпа IAV и IBV и ингибирует репликацию вируса.

Грипп остается глобальной угрозой здоровью, затрагивая миллионы людей и вызывая сотни тысяч смертей каждый год. Несмотря на продолжающееся наблюдение, невозможно предсказать, какие штаммы зоонозных вирусов могут появиться, а эффективность вакцин в профилактике заболеваний обычно составляет всего ~ 40–60%. Препараты, воздействующие на вирусную нейраминидазу (NA) или ионный канал (M2), были одобрены для клинического использования.2 Однако вирусы гриппа быстро эволюционируют (антигенный дрейф)2, и многие циркулирующие штаммы IAV и IBV устойчивы к существующим терапевтическим агентам. Таким образом, существует острая необходимость в новых терапевтических стратегиях против гриппа. Кроме того, коинфекция птиц, свиней или людей, инфицированных разными штаммами IAV, может привести к рекомбинации генов (антигенный сдвиг), приводящей к появлению новых вирусных штаммов, устойчивых к существующим профилактическим и терапевтическим мерам. Хотя антигенный сдвиг встречается редко, его последствия могут быть разрушительными, как это было во время пандемии испанского гриппа 1918 года. Важно отметить, что препараты, нацеленные на клеточные факторы, критически важные для репликации вируса, менее склонны к вирусной резистентности.3

Клеточные мРНК первоначально кэпируются с 5'-конца 7-метилгуанозином или 2,2,7-триметилгуанозином (cap0), а затем метилируются по первому нуклеотиду клеточным хозяином 2'-O-рибозометилтрансферазой 1 (MTr1), что приводит к Зрелая структура cap1. Это обеспечивает распознавание рибосомой, стабилизирует мРНК и предотвращает распознавание сенсорами врожденного иммунитета. Успешные вирусы имитируют зрелую структуру cap1 на своих вирусных мРНК, чтобы избежать иммунной активации и обеспечить эффективную репликацию. Некоторые вирусы кодируют свои собственные метилтрансферазы, модифицирующие 5'-кэп. Напротив, бунья- и ортомиксовирусы, включая вирусы гриппа, «крадут» зрелую структуру cap1 из мРНК клетки-хозяина (рис. 1). 'cap1 и использует украденную РНК 5'cap1 в качестве праймера для зарождающейся вирусной мРНК. Следует отметить, что субъединица PB2 полимеразы IAV ранее была признана многообещающей мишенью для лекарств.5 Однако об ингибиторах клеточного фермента MTr1 не сообщалось.

Чтобы оценить, можно ли использовать MTr1 в подходах к борьбе с гриппом, нацеленных на хозяина, Цукамото и его коллеги сначала создали клеточные линии, в которых отсутствует экспрессия MTr1.1 В этих клетках репликация IAV и IBV была сильно ослаблена и восстановлена ​​за счет эктопической экспрессии функциональных, но не каталитически неактивных клеток. МТр1. Примечательно, что была нарушена только экспрессия вирусной мРНК, но не экспрессия клеточной мРНК. MTr1 KO ограничивал действие различных штаммов IAV и IBV, но практически не влиял на другие вирусы, захватывающие крышку, такие как вирусы гриппа D или Bunyaviridae. После скрининга in silico 5597 соединений и исследований молекулярного докинга с использованием кристаллической структуры MTr1 (ID PDB: 4N49) они идентифицировали туберцидин, природный аналог аденозина из Streptomyces, в качестве предполагаемого партнера по связыванию. Эксперименты in vitro подтвердили, что туберцидин ингибирует MTr1 посредством взаимодействия с его карманом, связывающим S-аденозил-L-метионин. Поскольку туберцидин является цитотоксичным, авторы провели элегантную серию экспериментов с использованием более 100 родственных туберцидину соединений, чтобы идентифицировать трифторметилтуберцидин (TFMT) как эффективный противовирусный агент, нацеленный на MTr1, без явной токсичности in vitro.