Новости

May 26, 2023

Нарушение сворачивания белка для борьбы с раком

Эли Долгин — научный журналист из Сомервилля, штат Массачусетс. Вы также можете

Эли Долгин — научный журналист из Сомервилля, штат Массачусетс.

Вы также можете найти этого автора в PubMed Google Scholar.

У вас есть полный доступ к этой статье через ваше учреждение.

Исследования в Sibylla сосредоточены на промежуточных процессах сворачивания белков. Автор фото: Марко Брави Верона/Sibylla Biotech

Sibylla Biotech в Тренто, Италия, отделилась от Университета Тренто, Национального института ядерной физики в Риме и Университета Перуджи, Италия, в 2017 году.

План по воздействию на белки, связанные с заболеваниями, путем нарушения процесса сворачивания, сделал большой шаг вперед в 2022 году, когда фирма Sibylla Biotech в Тренто, Италия, получила финансирование в размере 23 миллионов евро (25 миллионов долларов США).

Sibylla — дочернее предприятие нескольких итальянских университетов, вошедшее в лонг-лист премии Spinoff Prize 2023, — реализует уникальный вычислительный подход к открытию лекарств. Платформа, известная как фармакологическая инактивация белка путем сворачивания промежуточного нацеливания, или PPI-FIT, опирается на моделирование in silico, чтобы определить, как белок принимает свою трехмерную форму1.

Подробнее о премии Spinoff Prize

Вооруженные знаниями об этой траектории сворачивания, ученые компании ищут переходные состояния, поддающиеся связыванию лекарств, даже если те же белки в полностью свернутых конфигурациях не поддаются.

«Эта концепция очень интересна», — говорит Дэвид Балчин, исследователь сворачивания белков из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне, который не связан с компанией. Траектории сворачивания, предсказанные моделями Сибиллы и лабораторными экспериментами, могут не отражать всю сложность сворачивания белков в клетках, предупреждает Балчин. «Но если они смогут найти таких лидеров по борьбе с наркотиками, — говорит он, — это будет просто фантастика».

Первые кандидаты на лекарства Сибиллы сосредоточены на двух белках: KRAS и циклине D1. Оба часто мутируют или сверхэкспрессируются в опухолях. И оба долгое время считались «не поддающимися лечению» мишенями, потому что во всех, за исключением некоторых редких мутировавших формах, полностью свернутые структуры не имеют четко определенных карманов, в которые могли бы пристроиться фармакологические агенты.

Используя запатентованные методы Sibylla, ученые под руководством главного технологического директора Джованни Спаньолли выделили соединения, которые могут быть направлены против промежуточных продуктов сворачивания каждого белка-изгоя.

Будучи аспирантом Университета Тренто, Спаньолли участвовал в разработке PPI-FIT. Он и его научные руководители — биохимик Эмилиано Бьязини и Пьетро Фаччоли, физик-теоретик, ныне работающий в Университете Милана-Бикокка, Италия — стали соучредителями компании Sibylla вместе с двумя другими итальянскими учеными и генеральным директором Лидией Пьери.

После того как Сибилла была названа финалистом премии Spinoff Prize 2021, она предоставила еще неопубликованные данные, показывающие, что соединения взаимодействуют с целевыми белками во время сворачивания.

Часть Nature Outlook: Дополнительная премия 2023 г.

«Это нарушает путь сворачивания», — объясняет Спаньолли, вызывая деградацию целевого белка через систему утилизации клетки, которая распознает неправильно свернутые структуры как аберрантные и отправляет их на разрушение. Конечным результатом является то, что проблемные белки никогда не собираются в формы, вызывающие рак.

«Когда вы впервые слышите это, это звучит как волшебство», — говорит Уорд Капоен, партнер V-Bio Ventures, инвестиционной компании в области биологических наук из Гента, Бельгия, которая возглавила раунд финансирования Sibylla в 2022 году.

Но, как показывают примеры подтверждения концепции академических основателей Sibylla1,2 (а также проверочная работа ученых компании, представленная на встрече в Лондоне в марте), этот подход, похоже, работает. «Все продолжало идти в правильном направлении», — говорит Капоен, член совета директоров компании.

И рак – это только отправная точка. «Мы можем применить эту платформу в любой терапевтической области», — говорит Пьери. Сюда входит нейробиология, которой уделяется особое внимание в сотрудничестве по разработке лекарств с японской фармацевтической фирмой Takeda.